Le projet explorer

Le projet Explorer a pour objectif de développer des dispositifs pour l’exploration non lésionnelle des tissus à destination des patients atteint de cancers ou de maladies neurodégénératives.

La cancérologie est passée dans les 20 dernières années d’une approche lésionnelle anatomo-clinique à une approche ciblée, personnalisée utilisant les petites molécules et les thérapies ciblées. Cette révolution thérapeutique a été possible grâce à l’accès au tissu tumoral, fournit par la chirurgie d’exérèse et permettant de réaliser un décryptage moléculaire et cellulaire des voies impliquées dans l’oncogenèse. Cependant des premiers verrous sont apparus suite à l’analyse exclusive du tissu tumoral. En effet, la recherche biomédicale souligne aujourd’hui l’importance d’analyser le tissu péri-tumoral en vue de mieux comprendre les phénomènes de récurrence et d’échappement, et aussi déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Nous avons eu l’idée d’un nouveau concept d’empreinte tissulaire non lésionnel, permettant l’accès au tissu cérébral et à l’analyse cellulaire et moléculaire de différentes régions cibles dans différentes pathologies cérébrales.

Initiée à partir d’instruments chirurgicaux utilisés durant l’implantation d’électrodes cérébrales, nous avons développé des dispositifs médicaux d’empreinte tissulaire issus des matériaux de l’électronique et utilisant le silicium micro-chimio-modifié ou nanostructuré.

L’objectif premier était d’accéder systématiquement au tissu péritumoral pendant les résections tumorales.

La microstructuration du silicium et l’addition d’une chimie anionique « adhésive » permettent de réaliser une empreinte tissulaire parfaitement spatialisée. Nous avons pu démontrer la compatibilité de l’empreinte avec une approche poly-omique (protéomique, transcriptomique, séquençage nouvelle génération) et multi-modale (analyse moléculaire, culture cellulaire, immunohistochimie sur puce).

Un dispositif plug and play qui s’insère parfaitement dans la procédure biopsique conventionnelle.
Figure 1 : Un dispositif plug and play qui s’insère parfaitement
dans la procédure biopsique conventionnelle.

Un dispositif a été conçu, produit puis validé pour sa biocompatibilité et son opérabilité clinique chez le petit et le gros animal (Zaccaria et al, ACS Chemical Neurosciences 2013). Cet outil ressemble aux outils de biopsies cérébrales mais se différencie par l’intégration du silicium aux supports en inox chirurgical. L’outil d’empreinte repose sur trois éléments distincts (figure 1).

  1. un tube guide en pointe mousse avec une fenêtre d’exposition latérale
  2. un stylet avec une encoche permettant d’accueillir la puce en silicium
  3. une puce en silicium micro-structurée et fonctionnalisée chimiquement.

Lorsque l’outil est localisé dans la zone d’intérêt, la puce est exposée et maintenue en contact 1 à 3 minutes avec le tissu cérébral. Une fois l’empreinte réalisée la puce et le tissu adhérant sont conservés dans les conditions appropriées au type d’analyse désiré.

Après autorisation par l’ANSM et le Comité de Protection des Personnes, un protocole a été initié chez l’homme dans le contexte du glioblastome.
L’intérêt médical et le positionnement industriel étaient de disposer d’une technologie qui donnait autant d’information qu’une biopsie en diminuant les risques pour le patient. Il s’agissait aussi d’avoir accès à la région péritumorale, lieu de la récidive tumorale, et contenant les cibles potentielles pour mieux traiter ces tumeurs.

Figure 2 : Une validation de la faisabilité et de l’innocuité chez l’homme qui valide le produit en phase pilote et ouvre à l’industrialisation.
Figure 2 : Une validation de la faisabilité et de l’innocuité
chez l’homme qui valide le produit en phase pilote et ouvre à l’industrialisation.

L’essai clinique a été positif, avec la démonstration de l’innocuité de la technique et de son efficacité pour capter l’information moléculaire chez l’homme. L’imagerie par résonnance magnétique nucléaire (IRM) interventionnelle disponible dans Clinatec a permis de montrer qu’au contraire d’une biopsie (IRM haut figure 2), l’empreinte moléculaire (IRM bas) ne lésait pas le tissu et n’entrainait pas d’hémorragie.

Les modifications structurelles et chimiques qui peuvent être implémentées au silicium lui confèrent des propriétés de capture tissulaire et moléculaire qui répondent aux besoins actuels de la recherche clinique, en vue d’accéder au microenvironnement tumoral désigné responsable des rechutes et qui demeure inaccessible par les techniques de biopsies actuelles en raison de leur caractère lésionnel.

Caractère innovant de la technologie

Notre technologie reste unique au plan international et la seule capable de répondre aux verrous :

  • des thérapies ciblées en cancérologie, à savoir explorer l’hétérogénéité tumorale et décrypter le microenvironnement péritumoral porteur de cibles thérapeutiques.
  • des pathologies neurodégénératives à savoir accéder au tissu cérébral pathologique et à sa signature histo-moléculaire comme cela est fait depuis 20 ans en cancérologie.

Le comité de vigilance du protocole de phase pilote nous a autorisé à diffuser la technologie, avec la dissémination de l’outil dans différents centres hospitaliers : CHU Angers, l’Hôpital Henry Mondor à Créteil, l’Hôpital Saint Anne à Paris, et le CHU de Grenoble. Cet essai clinique multicentrique sur 150 patients a débuté au premier trimestre 2016.

 


Publications marquantes

Deep brain stimulation-associated brain tissue imprints: a new in vivo approach to biological research in human Parkinson’s disease.
Zaccaria, A. Bouamrani, S. Chabardes, M. El Atifi, E. Seigneuret, J.A. Lobrinus, M. Dubois-Dauphin, F. Berger, and P.R. Burkhard. 2016. Mol. Neurodegener. 11, 12. Résumé

A micro-silicon chip for in vivo cerebral imprint in monkey. 
A. Zaccaria, A. Bouamrani, L. Selek, M. El Atifi, A.M. Hesse, A. Juhem, D. Ratel, H. Mathieu, Y. Coute, C. Bruley, J. Garin, A.L. Benabid, S. Chabardes, B. Piallat, and F. Berger. 2013. ACS Chem. Neurosci. 4: 385–392. Résumé